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IMPROVE-IT: No es oro todo lo que reluce

BIT-DTB logos.inddHace unos meses los resultados del IMPROVE-IT fueron ampliamente difundidos; un estudio que parece demostrar una llamativa mejoría en términos de supervivencia de ezetimiba en prevención secundaria. Sin embargo, no es oro todo lo que reluce, seguramente habréis notado que la publicidad del estudio ha disminuido de forma considerable y en BIT (Boletín de Información terapéutica de Navarra) publican una revisión crítica de lectura obligada sobre la interpretación de los resultados de este estudio.

No vamos a discutir la eficacia de ezetimiba en cuanto a reducción de cifras de LDL, sino los datos sobre mortalidad. Y es que como bien recuerdan en BIT, los tres estudios previos de 2008 y 2011 no encontraron diferencias significativas en cuanto a mortalidad.

El IMPROVE-IT es un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico que incluía pacientes mayores de 50 años con cifras de LDL de 50-125 si no recibían hipolipemiantes l de 50-100 si los recibían que habían ingresado por un síndrome coronario agudo en los 10 días previos y con factores de riesgo como diabetes, angiografía o intervención percutánea en el ingreso anterior. Los criterios de exclusión fueron cirugía programada o insuficiencia renal. Inicialmente a todos los pacientes se les pautaron 80 mg de atorvastatina, pero tras una alerta de la FDA sobre esta dosis pasaron a recibir 40 mg.

La variable principal es una combinada de mortalidad cardiovascular, IAM no mortal, ictus no mortal, angora inestable que requiere ingreso y revascularizacion coronaria en los 30 días siguientes. Tras un seguimiento de 6 años y un 42% de abandono de medicación en ambos grupos (ezetimiba y placebo) los autores concluyen que ezetimiba mejora la disminución de LDL y mejora de forma significativa las variables de resultado cardiovasculares (34,7 % vs 32.7%). En el siguiente enlace podéis descargar el artículo original que es gratuito.

A partir de aquí, la revisión de BIT que podeis descargar en el siguiente enlace y del que os resumo brevemente los spoilers. En primer lugar problemas de diseño del estudio, no dicen cómo se realiza el enmascaramiento y sabiendo que ezetimiba mejorará las cifras de LDL, si los clínicos tienen acceso a los análisis se sabrá en qué grupo está cada paciente. Criterios de inclusión y exclusión, pero esto sería extrapolable a prácticamente cualquier ensayo clínico, ya que sus resultados no suelen ser extrapolables a la “vida real”.

Pero lo bueno viene con los resultados, y es que la NNT es de 50 para una mediana de 6 años, es decir tratar a 50 pacientes 6 años para evitar un evento de la variable principal, que por cierto al ser una “combinada” enmascara que no hubo diferencias significativas si sólo miramos mortalidad cardiovascular o total. Y lo mejor de todo, resulta que si véis los intervalos de confianza están en el límite de la significación, lo cuál es llamativo, pero si tenemos en cuenta que modificaron el protocolo original 5 veces, realizaron análisis intermedios extra no justificados, aumentaron el tamaño muestral un 80% y prolongaron el estudio 2,5 años más de los previstos, parece más bien que ajustaron todos los parámetros “externos” hasta conseguir la significación estadística. Y si todavía os parece poco, al hablar de la efectividad imputaron datos ficticios a 2000 pacientes. Todo esto llevó a que a finales de año la FDA recomendó que se prohibiera a la farmacéutica difundir el mensaje de que la adición de ezetimiba puede disminuir la incidencia de episodios cardiovasculares.