Etiquetado: Ensayo clínico

Usemos más espironolactona en la HTA resistente 

Desde mis tiempos de residente en la consulta de HTA, se utilizaba la espironolactona como fármaco de tercer o cuarto escalón para el tratamiento de la HTA resistente. Siendo un diurético menos potente, el efecto sinérgico con otros diuréticos y la posibilidad de un hiperaldosteronismo encubierto de base, parecía justificar su uso, siempre fuera de los márgenes de la medicina basada en la evidencia. Por eso, me han resultado muy llamativos los resultados publicados en este estudio de Lancet del mes pasado que os comento a continuación.

  El trabajo describe cómo los tres primeros escalones de tratamiento de la hipertensión están bastante bien definidos, y queda por aclarar ese cuarto escalón, donde entra la espironolactona o plantearse otras medidas terapeúticas invasivas o diagnósticos alternativos. Este trabajo es un ensayo clínico, doble ciego frente a placebo, realizado en centros de salud ingleses, con pacientes de entre 18-79 años y HTA refractaria a pesar de tratamiento con tres fármacos durante los tres meses previos. Todos los pacientes rotaron por un cuarto fármaco durante otras 12 semanas que consistía bien en espironolactona (25-50 mg), bisoprolol (5-10 mg), doxazosina (4-8 mg) o placebo. Se administraba durante 6 semanas la dosis menor y luego se titulaba doble dosis durante otras seis semanas; posteriormente se pasaba al siguiente fármaco/placebo sin período de lavado. El endpoint primario fue la diferencia de cifras tensionales sistólicas respecto a placebo y a la media de cifras con los otros dos fármacos. Se consideró significativa una reducción de 3 mmHg en las cifras de sistólica.

Entre 2009 y 2014 reclutaron 436 pacientes, de los que finalmente acabaron realizando el protocolo de estudio 285. La reducción de TA sistólica con espironolactona en mmHg fue superior a placebo (-8.70) y a doxazosina 4.03 y bisoprolol (-4.48). Se consiguió el control tensional (135 mmHg de sistólica) en el 69% de los pacientes, controlándose en el 58% de los pacientes con espironolactona, superior también al resto de grupos. Incluso en aquellos pacientes que se controlaban cifras con bisoprolol o doxazosina, el tratamiento con espironolactona mostraba mejor control de cifras tensionales que con dichos fármacos. Además se observó un mayor efecto hipotensor a menores concentraciones de renina. Sólo en pacientes con cifras muy elevadas de renina, la espironolactona era ligeramente peor que bisoprolol. Todos los tratamientos fueron bien tolerados, y en el caso de la espironolactona solamente en 6 pacientes las cifras de potasio fueron superiores a 6 mEq/l.

Los autores comentan posteriormente que es el primer estudio de estas características randomizado que demuestra la utilidad de la espironolactona. Además recuerdan que otras técnicas más invasivas como la denervación renal, que tan de moda se está poniendo, estamos hablando de un medicamento barato, con amplia experiencia y perfil de efectos secundarios conocido. Comentan la fisiopatología del proceso, achacando a la retención de sodio el motivo de la HTA resistente y la utilidad de espironolactona en estos casos, y quizá la necesidad de aumentar los diuréticos antes de plantearnos una HTA resistente.

En mi opinión el estudio resulta muy interesante: utiliza un fármaco barato y conocido con muy buenos resultados y además se utiliza en condiciones muy cercanas a la práctica habitual. Sin embargo también presenta algunas lagunas o limitaciones. El diseño parece muy complejo, al mezclar cuatro tratamientos que titula en 3 meses y luego pasar a otro sin período de lavado. Es probable que haya un efecto residual del tratamiento anterior que pudiera alterar los resultados. Hubiera sido más sencillo comparar espironolactona con doxazosina o bisoprolol únicamente. Tampoco queda claro hasta qué punto se había descartado HTA secundaria en estos pacientes, y los autores hablan de la posibilidad de hiperaldosteronismo, más aún en vista de las cifras de renina de algunos casos. Sin embargo, teniendo en cuenta el coste, el perfil de efectos secundarios y los resultados de este estudio, parece lógico plantearse asociar espironolactona al menos como 4º escalón en estos pacientes, antes de plantearnos otras pruebas o estudio. ¿O antes les hacemos a todos los pacientes un despistaje de HTA secundaria?

REFERENCIA:  Willliams B, MacDonald TM, Webb DJ, et al. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet Septiembre de 2015. Publicado en http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)00257-3

Gran sorpresa, datos del SCALE: Liraglutida es eficaz como adelgazante en diabéticos

De vuelta a la rutina, empezamos con una serie de artículos breves de lectura crítica de estas últimas semanas de vacaciones. El primero de ellos, sobre liraglutide. Que adelgazar puede mejorar el control glucémico en diabéticos y otras comorbilidades no es nuevo. Tampoco es novedoso que la mayoría de pacientes no lo consiguen o mantienen solo con medidas higiénico-dietéticas. Y tampoco es ninguna novedad que liraglutida funciona bien en este sentido (siempre que no se deje de administrar). No hace mucho en este mismo blog ya comenté un estudio publicado en NEJM sobre su utilización como adelgazante en obesos no diabéticos. Pocas semanas después en JAMA se ha publicado un estudio similar randomizado, doble ciego, multicéntrico, en diabéticos donde se ensayaban dosis de 3 mg y 1,8 mg frente a placebo (en randomización 2:1:1) con un seguimiento de 1 año. El endpoint primario fue múltiple: pérdida de peso, pérdida de más del 5% de peso y pérdida de más el 10%.

liraglutidaLos resultados os los resumo brevemente, porque llueve sobre mojado. Más pérdida de peso a más cantidad de liraglutida (6,4 kg en la dosis mayor y 5 kg en la “habitual”) frente a una pérdida de peso de 2,2 kg con placebo. Más del 50% conseguían una pérdida de peso mayor del 5% durante el estudio con 3 mg frente a 21,4% con placebo y similares datos con el corte del 10% (25,2% vs 6,7%). Los resultados de forma más visual los tenéis en el gráfico adjunto. Como el estudio no se diseña para comparar las dos dosis de liraglutida los autores recomiendan tomar con precaución cualquier comparación, pero ellos mismos resaltan que las diferencias son significativas. Los efectos secundarios tampoco se salen de lo esperado, por lo general digestivos y leves, nauseas, vómitos, diarrea… Aunque amilasa y lipasa suben ligeramente, no hay casos de pancreatitis, y aunque la frecuencia cardiaca también aumenta ligeramente, tampoco hay casos serios de arritmias.

¿Qué aporta entonces este estudio? No sirve para decantarse por la dosis de 3 mg, ya sabemos el efecto y tenemos una publicación reciente en pacientes no diabéticos en la misma línea, aparte de múltiples estudios previos. Tampoco nos descarta dudas en cuanto a seguridad, y no analiza el posterior efecto rebote, aunque los autores se encargan de recordarlo y de que para evitarlo sólo cabe la administración continúa. Yo no necesito más estudios con liraglutida como este, salvo que se detecten sorpresas desagradables. Lo que se necesitan son estudios sobre seguridad a largo plazo o de comparación con otros GLP-1 que también están en el mercado.

REFERENCIA

Davies MJ, Bergenstal R, Bode B, et al. Efficacy of liraglutide for weight loss among patients with type 2 diabetes. The SCALE Diabetes Randomized Clinical Trial. JAMA 2015; 324: 687-699

La carrera por un antídoto para los nuevos anticoagulantes: idarucizumab, datos prometedores

braintumormetastasisanticoa_713014Los nuevos anticoagulantes han suscitado controversia desde su salida al mercado. Aportan mayor comodidad para el paciente, en principio mantienen la anticoagulación de forma más estable y algunos parecen demostrar menor riesgo de hemorragias graves. Sin embargo, se mantienen dudas en cuanto a seguridad a largo plazo, no disponemos de una prueba rápida y accesible para comprobar el efecto anticoagulante y además no disponen de un antídoto específico, lo que unido a su mayor coste ha motivado que por ejemplo en nuestro país, fuera necesario el visado de inspección para su utilización.

En la actualidad disponemos de un inhibidor de la trombina (dabigatrán) y dos inhibidores del factor X (apixabán y rivaroxabán) comercializados en España, aunque se espera la llegada de algunos más a corto plazo, así como un progresivo aumento del número de indicaciones. Las farmacéuticas se han lanzado a la búsqueda de antídotos específicos para sus moléculas. Boehringer, que comercializa dabigatrán ha desarrollado un anticuerpo monoclonal, idarucizumab, que funciona como antídoto.

La semana pasada se ha publicado en Lancet un trabajo sobre seguridad y eficacia de idarucizumab. Se trata de un ensayo doble ciego frente a placebo en fase 1 en varones sanos a los que se administraban 110 mg/12 horas de dabigatrán durante 3 días y en el día 4, a los 115 minutos (que es cuando se presupone la concentración máxima de dabigatrán) se les administraban diferentes dosis de idarucizumab, de 1 gr, 2 gr, 4 gr y un último grupo de 5 gr con una segunda dosis de 2,5 gr antes de 5 minutos. Se evaluaban por un lado los posibles efectos adversos de cada dosis y por otro lado la eficacia en reversión del efecto anticoagulante midiendo diferentes parámetros (tiempo de trombina, tiempo parcial de tromboplastina, ecarina, etc). Sigue leyendo

Estudio PADIS-PE: Extender la anticoagulación 18 meses más en pacientes con TEP idiopático no compensa

JAMALa duración óptima de la anticoagulación en pacientes con TEP idiopático no está clara. Al suspender la anticoagulación a los 3-6 meses del episodio el riesgo de un nuevo evento aumenta, y hay estudios que prolongan la anticoagulación 3 o 6 meses más, pero no evalúan si después el riesgo vuelve a aumentar tras suspender la anticoagulación.

En JAMA, un grupo francés ha publicado el ensayo PADIS-PE, un estudio randomizado, doble ciego, frente a placebo, con 371 pacientes diagnosticados de TEP idiopático y tratados con warfarina durante 6 meses, en los que se compara continuar 18 meses más con warfarina o placebo. Para permitir el estudio ciego, los pacientes con placebo se realizaban los controles de INR y los resultados se enviaban a un centro de referencia, que devolvía la dosificación del fármaco. El endpoint primario fue un compuesto de enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) y hemorragia grave durante el seguimiento. Después de los 18 meses de tratamiento, todos los pacientes fueron seguidos durante 2 años para evaluar recurrencias de ETEV posteriores.

RESULTADOS: Los autores remarcan que solo 4 pacientes salieron del estudio por pérdida de seguimiento. La anticoagulación en estos pacientes era más efectiva que en la vida real, con un 70% de pacientes en rango. En los primeros 18 meses del estudio los resultados fueron favorables a warfarina, con un descenso de recurrencias de ETEV (3.3% vs 13.5% con un HR de 0.22 y p=.001), sin que se produjera un aumento significativo de hemorragias graves.

TEP graficaDespués de interrumpir la anticoagulación se produjo un repunte de ETEV en los pacientes con warfarina con 25 casos, cuatro de ellos letales, frente a 14 casos en el grupo de placebo. Si sumamos los dos periodos no hay diferencias significativas en cuanto a recurrencias de ETEV (20.8% vs 24%). Una imagen vale mas que mil palabras y en la imagen adjunta podéis ver como las curvas tienden a unirse tras la suspensión de la anticoagulación. Sigue leyendo

Liraglutida para el tratamiento de la obesidad

Empezamos con la primera revisión, un estudio publicado hace 2 semanas en NEJM sobre el uso de liraglutida para el tratamiento de la obesidad. Se trata de un ensayo clínico doble ciego, aleatorizado, multicéntrico frente a placebo con 3731 pacientes mayores de edad, sin diagnóstico previo de diabetes y con un BMI superior a 30, o superior a 27 con antecedentes de HTA y/o dislipemia. Los pacientes fueron randomizados 2:1 a recibir liraglutida 3 mg/d vs placebo. Para llegar a las dosis del estudio (superiores a las habituales para pacientes diabéticos), se tituló desde 0,6 mg/d aumentando 0,6 mg cada semana hasta llegar a 3 mg. El endpoint primario del estudio era la pérdida de peso con el tratamiento y la proporción de pacientes que conseguía una reducción de más del 5% o del 10% de su peso corporal.

n14122Uno de los datos que llaman la atención es que más del 25% de los pacientes abandonaron el estudio en ambos grupos; la causa más frecuente fue la retirada del consentimiento, seguida de los efectos adversos del fármaco. De los pacientes que completaron el estudio, destaca que eran bastante jóvenes (45,1±12 años), con un BMI de 38,3±6,4. La mayoría eran mujeres (78,5%) y también con diagnóstico de prediabetes (61,2%). A las 56 semanas se observó una mayor pérdida de peso en el grupo de liraglutida (8,4 vs 2,8 kg) estadísticamente significativa. En el grupo de liraglutida un 63% de los pacientes consiguieron reducir su peso corporal más de un 5% y un 27% consiguieron una reducción del 10%; estas cifras fueron inferiores en el grupo placebo con un 27% y un 10% respectivamente. En otras variables secundarias cardiometabólicas como las cifras de hemoglobina glicada, glucemias, niveles de lípidos y cifras de tensión sistólica y diastólica se observaron diferencias a favor de liraglutida, en el rango de la significación estadística, pero no parece que tengan relevancia clínica. Sigue leyendo