¿Son los nitratos beneficiosos en la insuficiencia cardiaca con FE preservada?

Los efectos de los nitratos en pacientes con insuficiencia cardiaca (IC) con fracción de eyección (FE) preservada no han sido muy estudiados. Se presupone que mejoran la tolerancia al ejercicio, pero podrían tener efectos deletéreos al favorecer la hipotensión potenciando el efecto hipotensor de otras medicaciones utilizadas habitualmente en estos pacientes.
En el NEJM se ha publicado online el estudio NEAT. Se trata de un ensayo multicéntrico, randomizado, doble ciego frente a placebo, reclutando pacientes con IC con FE preservada mayores de 50 años. Se excluían los pacientes con cifras de tensión sistólica mayores de 180 o menores de 110 mmHg. El grupo de nitratos no recibía medicación las dos primeras semanas, y luego titulaban hasta 120 mg/d hasta cumplir 6 semanas. Todos los pacientes pasaban por las dos ramas del estudio y se les proporcionaba un acelerómetro que medía su actividad física durante el día instruyéndoles sobre su manejo. El endpoint primario era la actividad física medida por el acelerómetro en ambos grupos. Compararon también otros endpoint como la distancia recorrida en 6 minutos, el grado de disnea post-marcha o los scores de Minessota de calidad de vida entre otros.Entre Abril y Octubre de 2014 se incluyeron 110 pacientes en 20 hospitales de Estados Unidos. La edad media era de 69 años con predominio de mujeres (57%) y con claro sobrepreso (IMC medio por encima de 35). Además tenían amplia comorbilidad; más del 30% tenían anemia, insuficiencia renal crónica, depresión o apnea del sueño y más del 60% cardiopatía isquémica de base. Y por supuesto HTA en el 90% de los pacientes. La polimedicación era la norma, con amplio uso (por encima del 60%) de diuréticos, IECA/ARA-2, betabloqueantes o antiagregantes/anticoagulantes. En cuanto a los datos de actividad física, se recogieron de media 16 días de datos con el acelerómetro; aunque las unidades medidas con el acelerómetro fueron menores con el grupo de nitratos, las diferencias no fueron significativas. Sin embargo, el grupo con nitratos presentó una menor actividad física (-0.30 horas con p 0,02); de hecho, a medida que aumentaban la dosis de nitratos, la actividad física disminuía progresivamente. Las tablas que os adjunto dejan bastante claro los datos. En el resto de las escalas que analizaban en los diferentes endpoint secundarios no hubo diferencias significativas.

La insuficiencia cardiaca con FE preservada, lo que antes llamábamos “con disfunción diastólica”, sigue siendo la gran olvidada. Los cardiólogos y la mayoría de estudios de amplia difusión se centran en los pacientes con disfunción sistólica. Seguimos con guías de práctica clínica basadas en opiniones/consensos de expertos o estudios de menos calidad, y se nota. Los antagonistas del calcio y la digoxina, son dos de los pilares del tratamiento de estos pacientes. Hace unos años, una revisión de los datos del AFFIRM señalaban un aumento de mortalidad en relación con el uso de digoxina; os adjunto una entrada de Hemos leído que comentaba el trabajo.

 Ahora este trabajo arroja unos resultados para la reflexión. Ciertamente el estudio adolece de puntos débiles, como la selección de los pacientes, algo intrínseco al concepto de IC con FE preservada, que agrupa muchas IC con etiologías de lo más variopinto. También la titulación tan rápida de antagonistas del calcio, que dudo que muchos utilicen así en su consulta, podría tener que ver con los resultados. Y por supuesto, si los datos recogidos con los acelerómetros pueden compararse con estudios previos… que va a ser que no, por aquello de pocos estudios y distintas metodologías. Yo añadaría más limitaciones, como si los datos que sacamos de los acelerómetros tienen relevancia clínica, que parece por las escalas de los endpoint secundarios que va a ser que no. O comentaría por qué no se utilizó un seguimiento más largo, quizá a las 12 semanas la actividad física se vuelve a equiparar con placebo, una vez que se genera cierta tolerancia.

 Pero aunque todo parezcan pegas,nos debería hacer pensar si son tan beneficiosos los nitratos. Necesitamos más estudios, más amplios y de mayor duración; si esta asociación nitratos – menor actividad es física, ¿cuál es la causa? Y lo más importante, si tiene relevancia clínica, en términos de ingresos o mortalidad.

REFERENCIA: Redfield M, Anstrom KJ, Levine JA, et al. Isosorbide mononitrate in heart failure with preserved ejection fraction. DOI:10.1056/NEJMoa1510774.

Algunos blogs de Atención Primaria muy interesantes

Veo la gran actividad de muchos médicos de familia en la red y siento envidia sana. Aún siendo el nuestro, uno de los pocos blogs de medicina interna activos en la red, nuestra especialidad sigue muy “parada” en estas tecnologías. A ver si poco a poco van poniéndose en marcha otros servicios. Por eso esta revisión del mes está centrada en esos blogs de medicina de familia tan activos y con interesantes contenidos:

  • En Docencia Rafalafena han publicado recientemente una presentación titulada Guía para acompañar al paciente terminal y su familia, que aún siendo sencilla nos recuerda que también los familiares de estos pacientes necesitan en muchos casos atención, y no sólo médica.
  • En el blog del Centro de Salud Jesús Marín han posteado una sesión sobre el Manejo de los brotes psicóticos en pacientes con demencia, que nos recuerda lo importante de individualizar el manejo del tratamiento y lo básico que es revisar el tratamiento previo para descartar que sean la causa del brote.
  • Y otro blog de Atención Primaria muy activo es el de Zona de Salud de Ofra que entre otros post interesantes publicó un documento titulado Ejemplo de colaboración entre farmacia de AP y médico de familia, que nos recuerda la importancia de colaborar con los farmaceúticos de área o de hospital (en mi caso) para estar atentos ante interacciones, efectos secundarios y posibles problemas con tratamiento pautados o previos de nuestros pacientes.
  • Y no solo hay actividad en “grupo” de los médicos de familia, también postean en solitario. Para muestra el blog Mipropiolio, de un médico de familia de Gijón que publicó por ejemplo una revisión sobre Combinaciones de antiagregantes y anticoagulantes hace un par de semanas.

  Y por añadir pinceladas fuera de este ámbito os dejo dos enlaces también muy interesantes. En el blog Infectosos, comentan en su entrada ¿Han fracasado los protocolos de sepsis? 2001-2015, diferentes artículos publicados en el NEJM que ponen en entredicho algunas de las medidas que se habían recomendado en las diferentes guías de sepsis.

Por último, hace unas semanas en este blog comentamos los trabajos sobre Idarucizumab publicados en Lancet y NEJM. En Hemos leído, comentan que la AEMPS ha aprobado en Septiembre su uso como antídoto de dabigatran. Será un fármaco restringido a hospitales, y todavía le quedan unos meses para su comercialización, pero está a la vuelta de la esquina…

Usemos más espironolactona en la HTA resistente 

Desde mis tiempos de residente en la consulta de HTA, se utilizaba la espironolactona como fármaco de tercer o cuarto escalón para el tratamiento de la HTA resistente. Siendo un diurético menos potente, el efecto sinérgico con otros diuréticos y la posibilidad de un hiperaldosteronismo encubierto de base, parecía justificar su uso, siempre fuera de los márgenes de la medicina basada en la evidencia. Por eso, me han resultado muy llamativos los resultados publicados en este estudio de Lancet del mes pasado que os comento a continuación.

  El trabajo describe cómo los tres primeros escalones de tratamiento de la hipertensión están bastante bien definidos, y queda por aclarar ese cuarto escalón, donde entra la espironolactona o plantearse otras medidas terapeúticas invasivas o diagnósticos alternativos. Este trabajo es un ensayo clínico, doble ciego frente a placebo, realizado en centros de salud ingleses, con pacientes de entre 18-79 años y HTA refractaria a pesar de tratamiento con tres fármacos durante los tres meses previos. Todos los pacientes rotaron por un cuarto fármaco durante otras 12 semanas que consistía bien en espironolactona (25-50 mg), bisoprolol (5-10 mg), doxazosina (4-8 mg) o placebo. Se administraba durante 6 semanas la dosis menor y luego se titulaba doble dosis durante otras seis semanas; posteriormente se pasaba al siguiente fármaco/placebo sin período de lavado. El endpoint primario fue la diferencia de cifras tensionales sistólicas respecto a placebo y a la media de cifras con los otros dos fármacos. Se consideró significativa una reducción de 3 mmHg en las cifras de sistólica.

Entre 2009 y 2014 reclutaron 436 pacientes, de los que finalmente acabaron realizando el protocolo de estudio 285. La reducción de TA sistólica con espironolactona en mmHg fue superior a placebo (-8.70) y a doxazosina 4.03 y bisoprolol (-4.48). Se consiguió el control tensional (135 mmHg de sistólica) en el 69% de los pacientes, controlándose en el 58% de los pacientes con espironolactona, superior también al resto de grupos. Incluso en aquellos pacientes que se controlaban cifras con bisoprolol o doxazosina, el tratamiento con espironolactona mostraba mejor control de cifras tensionales que con dichos fármacos. Además se observó un mayor efecto hipotensor a menores concentraciones de renina. Sólo en pacientes con cifras muy elevadas de renina, la espironolactona era ligeramente peor que bisoprolol. Todos los tratamientos fueron bien tolerados, y en el caso de la espironolactona solamente en 6 pacientes las cifras de potasio fueron superiores a 6 mEq/l.

Los autores comentan posteriormente que es el primer estudio de estas características randomizado que demuestra la utilidad de la espironolactona. Además recuerdan que otras técnicas más invasivas como la denervación renal, que tan de moda se está poniendo, estamos hablando de un medicamento barato, con amplia experiencia y perfil de efectos secundarios conocido. Comentan la fisiopatología del proceso, achacando a la retención de sodio el motivo de la HTA resistente y la utilidad de espironolactona en estos casos, y quizá la necesidad de aumentar los diuréticos antes de plantearnos una HTA resistente.

En mi opinión el estudio resulta muy interesante: utiliza un fármaco barato y conocido con muy buenos resultados y además se utiliza en condiciones muy cercanas a la práctica habitual. Sin embargo también presenta algunas lagunas o limitaciones. El diseño parece muy complejo, al mezclar cuatro tratamientos que titula en 3 meses y luego pasar a otro sin período de lavado. Es probable que haya un efecto residual del tratamiento anterior que pudiera alterar los resultados. Hubiera sido más sencillo comparar espironolactona con doxazosina o bisoprolol únicamente. Tampoco queda claro hasta qué punto se había descartado HTA secundaria en estos pacientes, y los autores hablan de la posibilidad de hiperaldosteronismo, más aún en vista de las cifras de renina de algunos casos. Sin embargo, teniendo en cuenta el coste, el perfil de efectos secundarios y los resultados de este estudio, parece lógico plantearse asociar espironolactona al menos como 4º escalón en estos pacientes, antes de plantearnos otras pruebas o estudio. ¿O antes les hacemos a todos los pacientes un despistaje de HTA secundaria?

REFERENCIA:  Willliams B, MacDonald TM, Webb DJ, et al. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet Septiembre de 2015. Publicado en http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)00257-3

Empaglifozina, ¿entusiasmo o escepticismo?

222-pastillas-duras-rectangulares-más-recursos-de-pastillas-píldoras-tratamiento-terapia-comprimidos-medicaciónHace pocos días en el New England Journal of Medicine se publicaron los resultados del estudio EMPA-REG OUTCOME, sobre empaglifozina. Este fármaco que parecía destinado a ser uno más de los muchos que se habían comercializado, DPP4, SGLT-2, GLP-1, y a pasar sin pena ni gloria, parece que ha dado la campanada. Y es que este ensayo que comparaba dos dosis diferentes frente a placebo en pacientes adultos con DM2 de alto riesgo cardiovascular mostró una reducción de hasta un 38% del riesgo de un endpoint compuesto por mortalidad de origen cardiovascular, IAM o ACV.

Esta lectura crítica llega tarde, son muchos los que han repasado el artículo del NEJM y por ese motivo he preferido citar algunos comentarios de otras páginas que me parecen de gran interés. Si queréis una lectura rápida y resumida en RedGedaps lo encontraréis, junto con las principales conclusiones de los autores.

Para los que queréis una revisión más crítica en El Rincón de Sísifo podréis encontrarla. Con su escepticismo comentaban el último escándalo de farmacéuticas, ahora con paroxetina, y yo voy a añadir la última retractación que he visto por manipulación de datos en JAMA, sobre un trabajo con ramipiril en enfermos con arteriopatía periférica (dos:10.1001/jama.2015.10811).

Volviendo a la empaglifozina, en esta página comentan diferentes problemas que dan que pensar: intervencionismo de los patrocinadores del estudio, resultados conjuntos y no por separado, discordancia entre variable combinada y sus componentes y unos criterios de inclusión y exclusión muy estrictos que tampoco permiten extrapolar los resultados a cualquier diabético. También dejan caer el que a mi criterio constituye el principal problema de estos resultados y es que desconocemos por qué se producen. Queda claro en el mismo artículo que aún consiguiendo mejorar en algún punto cifras de tensión o colesterol, estos pequeños cambios no justifican los posteriores resultados, al igual que el mejor control glucémico (que tampoco es para tanto… al mismo nivel que otros antidiabéticos). ¿Será que la diuresis osmótica ejerce algún efecto que desconocemos? ¿Maravillas de la estadística? No quiero decir que el trabajo haya sido manipulado, pero los resultados son increíbles, y por eso han generado por igual entusiasmo y escepticismo. Lo que está claro es que habrá más estudios posteriores, que verificarán la reproducibilidad de los datos (y habrá que plantearse entonces cuál es el mecanismo) o por el contrario desinflarán esta burbuja y tendremos que plantearnos qué ha fallado. Lo que está claro es que vamos a oír hablar mucho de empaglifozina los próximos meses.

No

Blogosfera sanitaria del verano, entradas interesantes y polémicas

blogosfera-twitterDe vuelta de vacaciones también con otras secciones del blog, y es que en el verano muchos no han descansado y han seguido publicando y comentando en sus páginas/blogs/etc. Os dejo a continuación un breve resumen de algunas de las cosas que me resultaron más interesantes de este verano:

  • En RedGEDAPS se publicó hace unas semanas la entrada Los programas comunitarios basados en dieta y ejercicio son coste-efectivos para reducir la diabetes tipo 2, comentando una revisión publicada en el Annals of Internal Medicine sobre 53 estudios publicados que muestran como los cambios en los estilos de vida y adelgazar acaban disminuyendo el riesgo de diabetes en el 60% de los pacientes.
  • En el blog Enfermería Basada en la Evidencia recopilan Seis recursos para aprender a leer una noticia científica, con sendos enlaces a otra páginas con recursos para fomentar la lectura crítica de estas noticias científicas o la propaganda médica.
  • En Zona de Salud de Ofra, se hacen eco del recopilatorio publicado en el American Family Phisician titulado Top 20 Research Studies of 2014 for Primary Care Physicians, que podéis descargar en el enlace. Centrado en la medicina de familia no deja de ser una lectura interesante también para otros clínicos.
  • En Sala de Lectura a finales de Julio se publicó la entrada La guerra de la transparencia en el campo de batalla de las estatinas, con una traducción de un editorial publicado en el BMJ titulado Statins for people at los risk, que recoge cómo muchos investigadores tienen problemas para acceder a los datos de seguridad de los ensayos clínicos con estatinas.
  • Y por último, y más reciente de estas semanas en Primum non naceré, se publicó Artera campaña pro nuevos anticoagulantes tocando todos los palos, con mucha difusión en redes sociales. Y es que alguna empresa se ha lanzado a todos los niveles a promocionar lo bueno que es su producto y lo mal tratados/controlados (a su criterio) que están los pacientes con los productos “clásicos”… no digo nombres, el que quiera que se lea la entrada de Rafa Bravo.

Esteroides en neumonías: sí, pero solo en las graves. Meta-análisis del Annals of Internal Medicine

El mes pasado en la revista Annals of Internal Medicine se publicó está revisión sistemática basada en un meta-análisis sobre la utilidad de los esteroides en el tratamiento de la neumonía. Hace pocas semanas comenté en el blog de nuestro servicio un artículo español similar publicado en la revista JAMA que señalaba un efecto beneficioso en pacientes con neumonía con criterios de gravedad o cifras de PCR mayores de 200. El asunto sigue siendo controvertido y en el trabajo actual recuerdan que una revisión de la Cochran con estudios hasta 2010 no encontró beneficio y tampoco está recomendado su uso en las diferentes guías clínicas.

Esta revisión recoge los estudios randomizados doble ciego frente a placebo (o no tratamiento) publicados entre 2010 y Mayo de 2015, con diferentes outcomes: estancia hospitalaria, tiempo hasta la estabilidad clínica, necesidad de ventilación mecánica, ingreso en UCI o desarrollo de síndrome de distases respiratorio. Como es habitual en este tipo de trabajos de 3281 publicaciones acaban quedándose con 13 estudios (2005 pacientes), 9 de los cuáles no estaban incluidos en la anterior revisión Cochrane. La mayoría de estudios son europeos y salvo uno, no hubo financiación por la industria farmacéutica. No me meteré en cifras, y os las comentaré por encima.

Sin títuloLa mayoría de pacientes eran varones con edad en torno a los 60 años. En términos de mortalidad global se observó un beneficio aparente en el grupo de neumonía grave con corticoides (en torno a un 3%), aunque los mismos autores le restan relevancia hablando de un posible efecto de subgrupo; en la gráfica adjunta tenéis los datos. En el tema de ventilación mecánica invasiva solo incluyeron 5 estudios y aunque había significación estadística el grado de evidencia se etiquetó como bajo por el pequeño número de casos (46); en cuanto al distress e ingresos en UCI se observaron ventajas a favor de los corticoides. Esto se tradujo en una menor estancia media, en torno a 1 día. En cuanto a efectos secundarios nada inesperado, ya que estamos hablando de medicación de amplio uso y con la que llevamos muchos años trabajando, más casos de hiperglucemia, pero no hubo aumento significativo de hemorragias digestivas, complicaciones neuropsiquiátricas o rehospitalihzaciones (aunque el número de estudios en cada parámetro era menor de 5).

Las revisiones sistémicas son herramientas muy importantes a la hora de tomar decisiones en la práctica. El trabajo presentado parece mostrar un efecto beneficioso de los esteroides en pacientes con neumonía grave principalmente, quizá su efecto inmunomodulador, quizá su efecto antiinflamatorio, el caso es que en este subgrupo sí que parece haber beneficios. El trabajo español que os comenté anteriormente incidía en la misma línea y el editorial que le dedicaron en JAMA también. No todas las neumonías son iguales, no debemos tratarlas todas por igual, algunas se beneficiaran de un antibiótico o de otro, algunas se beneficiaran de esteroides, y debemos buscar estudios o revisiones sistémica que incluyan subgrupos de neumonías para valorar la eficacia de tratamientos antiinflamatorios o inmunomoduladores (sean esteroides, macrólidos, etc). Esta revisión cae en el mismo problema, de forma global los esteroides no parecen eficaces, pero en determinados subgrupos sí, y es ahí donde debemos centrarnos y evaluar definitivamente si son o no beneficiosos.

REFERENCIA:

Siemienuik RA, Meade MO, Alonso-Coello P, et al. Corticosteroid therapy for patients hospitalized with community-acquired pneumonia. Ann Intern Med did: 10.7326/M15-0715

Gran sorpresa, datos del SCALE: Liraglutida es eficaz como adelgazante en diabéticos

De vuelta a la rutina, empezamos con una serie de artículos breves de lectura crítica de estas últimas semanas de vacaciones. El primero de ellos, sobre liraglutide. Que adelgazar puede mejorar el control glucémico en diabéticos y otras comorbilidades no es nuevo. Tampoco es novedoso que la mayoría de pacientes no lo consiguen o mantienen solo con medidas higiénico-dietéticas. Y tampoco es ninguna novedad que liraglutida funciona bien en este sentido (siempre que no se deje de administrar). No hace mucho en este mismo blog ya comenté un estudio publicado en NEJM sobre su utilización como adelgazante en obesos no diabéticos. Pocas semanas después en JAMA se ha publicado un estudio similar randomizado, doble ciego, multicéntrico, en diabéticos donde se ensayaban dosis de 3 mg y 1,8 mg frente a placebo (en randomización 2:1:1) con un seguimiento de 1 año. El endpoint primario fue múltiple: pérdida de peso, pérdida de más del 5% de peso y pérdida de más el 10%.

liraglutidaLos resultados os los resumo brevemente, porque llueve sobre mojado. Más pérdida de peso a más cantidad de liraglutida (6,4 kg en la dosis mayor y 5 kg en la “habitual”) frente a una pérdida de peso de 2,2 kg con placebo. Más del 50% conseguían una pérdida de peso mayor del 5% durante el estudio con 3 mg frente a 21,4% con placebo y similares datos con el corte del 10% (25,2% vs 6,7%). Los resultados de forma más visual los tenéis en el gráfico adjunto. Como el estudio no se diseña para comparar las dos dosis de liraglutida los autores recomiendan tomar con precaución cualquier comparación, pero ellos mismos resaltan que las diferencias son significativas. Los efectos secundarios tampoco se salen de lo esperado, por lo general digestivos y leves, nauseas, vómitos, diarrea… Aunque amilasa y lipasa suben ligeramente, no hay casos de pancreatitis, y aunque la frecuencia cardiaca también aumenta ligeramente, tampoco hay casos serios de arritmias.

¿Qué aporta entonces este estudio? No sirve para decantarse por la dosis de 3 mg, ya sabemos el efecto y tenemos una publicación reciente en pacientes no diabéticos en la misma línea, aparte de múltiples estudios previos. Tampoco nos descarta dudas en cuanto a seguridad, y no analiza el posterior efecto rebote, aunque los autores se encargan de recordarlo y de que para evitarlo sólo cabe la administración continúa. Yo no necesito más estudios con liraglutida como este, salvo que se detecten sorpresas desagradables. Lo que se necesitan son estudios sobre seguridad a largo plazo o de comparación con otros GLP-1 que también están en el mercado.

REFERENCIA

Davies MJ, Bergenstal R, Bode B, et al. Efficacy of liraglutide for weight loss among patients with type 2 diabetes. The SCALE Diabetes Randomized Clinical Trial. JAMA 2015; 324: 687-699