Categoría: Lectura crítica

Empaglifozina también reduce el daño renal en paciente con diabetes tipo 2

Ya hemos comentado en este blog los resultados del estudio EMPA-REG, pero ahora en el New England Journal of Medicine se publica un subestudio del anterior, en esta ocasión centrado en la progresión o no de nefropatía en pacientes. El EMPA-REG también analizaba en sus endpoint secundarios un compuesto de daño microvascular que incluía retinopatía y nefropatía. Con los pacientes del estudio EMPA-REG se realizó una selección de aquellos pacientes con filtrado glomerular superior a 30 ml/min, que habían sido randomizados a un tratamiento con empaglifozina (10 o 25 mg/día) vs placebo. El endpoint incluía un compuesto de empeoramiento de la nefropatía (progresión a macroalbuminuria, aumento x2 de la creatinina sérica, inicio de tratamiento de diálisis o muerte por enfermedad renal).

empa2RESULTADOS: Los grupos estaban bien balanceados en cuanto a sus características basales. El compuesto se observó en el 12.7% de los pacientes tratados con empaglifozina frente a un 18.8% de los tratados con placebo (HR 0.61 p<0.001); la gráfica adjunta da una idea más visual del resultado. No se observaron diferencias con las distintas dosis de empaglifozina. Igualmente dentro del compuesto se observaron cifras favorables para empaglifozina en cuanto al empeoramiento de creatinina sérica (1,5% vs 2,6%) e inicio de diálisis (0,3% vs 0,6%). No se observaron diferencias en la incidencia de albuminuria. Se analizó la evolución de los parámetros renales, observando durante las 4 primeras semanas un pequeño empeoramiento del aclaramiento en el grupo empaglifozina, que se mantenía estable en el seguimiento posterior, mientras que en el grupo placebo la función renal emperoaba progresivamente. En cuanto a seguridad, nada nuevo, similares efectos secundarios frente a placebo, salvo mayor incidencia de infecciones genitales con empaglifozina, aunque sorprende que no hubo mayor incidencia de infecciones urinarias. Sigue leyendo

LEADER, liraglutide y reducción de mortalidad en diabetes tipo 2

imagen1En los últimos meses se han publicado diferentes estudios sobre seguridad cardiovascular de algunas de las nuevas o no tan nuevas moléculas para el manejo de la diabetes. En este blog nos hicimos eco hace unos meses del estudio TECOS y del EMPA-REG, que demostraban seguridad cardiovascular e incluso una marcada mejoría en los datos de mortalidad con el EMPA-REG. Dentro de la familia de los GLP-1 faltaba por presentarse el estudio con liraglutide que se publicó hace poco en el NEJM. El LEADER es un estudio doble ciego, multicéntrico (32 países) y randomizado, que incluyó pacientes con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular. Todos los pacientes debían tener una hemoglobina glicada (HbA1C) mayor del 7%. Se realizaron dos definiciones de riesgo cardiovascular para los criterios de inclusión:

  • en la primera se incluyeron pacientes mayores de 50 años con al menos un antecedente de enfermedad cardiovascular deifnida como enfermedad coronaria, cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, insufiencia renal grado 3a o superiore o insuficiencia cardiaca en clase II o superior de la NYHA.
  • una segunda definición incluyópacientes mayores de 60 años con al menos un factor de riesgo cardiovascular entendido como miroalbuminuria, HTA y cardiopatía asociada, o un índice brazo-tobillo inferior a 0.9.

Los criterios de exclusión fueron el uso previo de GLP-1, DPP-4 o insulina “rápida”, historia de neoplasia multiple endocrina tipo 2 o carcinoma medular de tiroides, o antecedente de síndrome coronario agudo o cerebrovascular en los 14 días previos a la randomización. La randomización fue 1:1 a recibir liraglutide (1.8 mg diario) o placebo. Si no se conseguía llegar a valores objetivos de glicada se permitía utilizar otros antidiabéticos, excepto otros GLP-1 o DPP-4. El endpoint primario era un compuesto de mortalidad cardiovascular, IAM o ictus. Resaltar que el estudio fue diseñado como de no superioridad con un margen de 1.30 para el endpoint primario. Sigue leyendo

IMPROVE-IT: No es oro todo lo que reluce

BIT-DTB logos.inddHace unos meses los resultados del IMPROVE-IT fueron ampliamente difundidos; un estudio que parece demostrar una llamativa mejoría en términos de supervivencia de ezetimiba en prevención secundaria. Sin embargo, no es oro todo lo que reluce, seguramente habréis notado que la publicidad del estudio ha disminuido de forma considerable y en BIT (Boletín de Información terapéutica de Navarra) publican una revisión crítica de lectura obligada sobre la interpretación de los resultados de este estudio.

No vamos a discutir la eficacia de ezetimiba en cuanto a reducción de cifras de LDL, sino los datos sobre mortalidad. Y es que como bien recuerdan en BIT, los tres estudios previos de 2008 y 2011 no encontraron diferencias significativas en cuanto a mortalidad.

El IMPROVE-IT es un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico que incluía pacientes mayores de 50 años con cifras de LDL de 50-125 si no recibían hipolipemiantes l de 50-100 si los recibían que habían ingresado por un síndrome coronario agudo en los 10 días previos y con factores de riesgo como diabetes, angiografía o intervención percutánea en el ingreso anterior. Los criterios de exclusión fueron cirugía programada o insuficiencia renal. Inicialmente a todos los pacientes se les pautaron 80 mg de atorvastatina, pero tras una alerta de la FDA sobre esta dosis pasaron a recibir 40 mg.

La variable principal es una combinada de mortalidad cardiovascular, IAM no mortal, ictus no mortal, angora inestable que requiere ingreso y revascularizacion coronaria en los 30 días siguientes. Tras un seguimiento de 6 años y un 42% de abandono de medicación en ambos grupos (ezetimiba y placebo) los autores concluyen que ezetimiba mejora la disminución de LDL y mejora de forma significativa las variables de resultado cardiovasculares (34,7 % vs 32.7%). En el siguiente enlace podéis descargar el artículo original que es gratuito.

A partir de aquí, la revisión de BIT que podeis descargar en el siguiente enlace y del que os resumo brevemente los spoilers. En primer lugar problemas de diseño del estudio, no dicen cómo se realiza el enmascaramiento y sabiendo que ezetimiba mejorará las cifras de LDL, si los clínicos tienen acceso a los análisis se sabrá en qué grupo está cada paciente. Criterios de inclusión y exclusión, pero esto sería extrapolable a prácticamente cualquier ensayo clínico, ya que sus resultados no suelen ser extrapolables a la “vida real”.

Pero lo bueno viene con los resultados, y es que la NNT es de 50 para una mediana de 6 años, es decir tratar a 50 pacientes 6 años para evitar un evento de la variable principal, que por cierto al ser una “combinada” enmascara que no hubo diferencias significativas si sólo miramos mortalidad cardiovascular o total. Y lo mejor de todo, resulta que si véis los intervalos de confianza están en el límite de la significación, lo cuál es llamativo, pero si tenemos en cuenta que modificaron el protocolo original 5 veces, realizaron análisis intermedios extra no justificados, aumentaron el tamaño muestral un 80% y prolongaron el estudio 2,5 años más de los previstos, parece más bien que ajustaron todos los parámetros “externos” hasta conseguir la significación estadística. Y si todavía os parece poco, al hablar de la efectividad imputaron datos ficticios a 2000 pacientes. Todo esto llevó a que a finales de año la FDA recomendó que se prohibiera a la farmacéutica difundir el mensaje de que la adición de ezetimiba puede disminuir la incidencia de episodios cardiovasculares.

Los inhibidores de la bomba de protones no son inocuos: mayor riesgo de insuficiencia renal crónica

Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) son uno de los grupos farmacólogicos más ampliamente prescrito. En la mayoría de los casos se utilizan para el tratamiento de la ulcera péptica y para la prevención de úlcera en pacientes antiagregados o anticoagulados de riesgo. Seguramente habremos observado que la mayoría de nuestros pacientes piensan que son fármacos inocuos y posiblemente habrán solicitado que se les extienda la pertinente receta, ya se sabe, porque a un conocido que toma AINES de vez en cuando (por nombrar algún fármaco) se lo dan para prevenir. También no es menos cierto decir que muchos médicos tienen esa misma percepción de estos fármacos.

Todo ello lleva a que en nuestra comunidad, según datos del SACyL, 625000 personas hayan tomado IBP en el último año, cifra a todas luces exagerada (a pesar del envejecimiento de nuestra población) si la comparamos con otros países de la Unión Europea, y que colocan a España a la cabeza en cuanto a prescripción de IBP.

Por eso trabajos como este publicado en JAMA Internal Medicine me parecen muy interesantes porque nos recuerdan que los IBP al igual que el resto de fármacos del arsenal terapeútico, tienen efectos secundarios. Y por eso, al igual que con el resto de los fármacos, tenemos que tener en cuenta el balance riesgo/beneficio, pautarlos cuando estén indicados y durante el tiempo que sea preciso, no extender su prescripción más tiempo del necesario y también retirarlos cuando se estén manteniendo por inercia terapeútica.

IBP riesgosVamos pues a desgranar el trabajo. Se trata de un estudio de cohortes poblacionales retrospectivo. Cogen una primera cohorte formada por 10482 pacientes diabéticos con filtrado glomerular normal a los que hacen un seguimiento hasta 2011; como es habitual en este tipo de cohortes disponen de todo tipo de datos administrativos sobre los pacientes y para el diagnóstico de insuficiencia renal crónica se basan en los informes de alta hospitalaria. Luego utilizan una segunda cohorte “de realización” formada por 24875 pacientes que siguen entre 1997 y 2014, y en este caso para el diagnóstico de insuficiencia renal crónica el criterio se basa en los datos que tienen de analíticas de los pacientes. Además van a realizar la misma comparación con antiH2, ya que en el período de introducción de pacientes en las cohortes, se prescribían más que los IBP, y de esta forma también analizan de paso si los antiH2 se asocian también con más riesgo de insuficiencia renal crónica. Sigue leyendo

¿Son los nitratos beneficiosos en la insuficiencia cardiaca con FE preservada?

Los efectos de los nitratos en pacientes con insuficiencia cardiaca (IC) con fracción de eyección (FE) preservada no han sido muy estudiados. Se presupone que mejoran la tolerancia al ejercicio, pero podrían tener efectos deletéreos al favorecer la hipotensión potenciando el efecto hipotensor de otras medicaciones utilizadas habitualmente en estos pacientes.
En el NEJM se ha publicado online el estudio NEAT. Se trata de un ensayo multicéntrico, randomizado, doble ciego frente a placebo, reclutando pacientes con IC con FE preservada mayores de 50 años. Se excluían los pacientes con cifras de tensión sistólica mayores de 180 o menores de 110 mmHg. El grupo de nitratos no recibía medicación las dos primeras semanas, y luego titulaban hasta 120 mg/d hasta cumplir 6 semanas. Todos los pacientes pasaban por las dos ramas del estudio y se les proporcionaba un acelerómetro que medía su actividad física durante el día instruyéndoles sobre su manejo. El endpoint primario era la actividad física medida por el acelerómetro en ambos grupos. Compararon también otros endpoint como la distancia recorrida en 6 minutos, el grado de disnea post-marcha o los scores de Minessota de calidad de vida entre otros.Entre Abril y Octubre de 2014 se incluyeron 110 pacientes en 20 hospitales de Estados Unidos. La edad media era de 69 años con predominio de mujeres (57%) y con claro sobrepreso (IMC medio por encima de 35). Además tenían amplia comorbilidad; más del 30% tenían anemia, insuficiencia renal crónica, depresión o apnea del sueño y más del 60% cardiopatía isquémica de base. Y por supuesto HTA en el 90% de los pacientes. La polimedicación era la norma, con amplio uso (por encima del 60%) de diuréticos, IECA/ARA-2, betabloqueantes o antiagregantes/anticoagulantes. En cuanto a los datos de actividad física, se recogieron de media 16 días de datos con el acelerómetro; aunque las unidades medidas con el acelerómetro fueron menores con el grupo de nitratos, las diferencias no fueron significativas. Sin embargo, el grupo con nitratos presentó una menor actividad física (-0.30 horas con p 0,02); de hecho, a medida que aumentaban la dosis de nitratos, la actividad física disminuía progresivamente. Las tablas que os adjunto dejan bastante claro los datos. En el resto de las escalas que analizaban en los diferentes endpoint secundarios no hubo diferencias significativas.

La insuficiencia cardiaca con FE preservada, lo que antes llamábamos “con disfunción diastólica”, sigue siendo la gran olvidada. Los cardiólogos y la mayoría de estudios de amplia difusión se centran en los pacientes con disfunción sistólica. Seguimos con guías de práctica clínica basadas en opiniones/consensos de expertos o estudios de menos calidad, y se nota. Los antagonistas del calcio y la digoxina, son dos de los pilares del tratamiento de estos pacientes. Hace unos años, una revisión de los datos del AFFIRM señalaban un aumento de mortalidad en relación con el uso de digoxina; os adjunto una entrada de Hemos leído que comentaba el trabajo.

 Ahora este trabajo arroja unos resultados para la reflexión. Ciertamente el estudio adolece de puntos débiles, como la selección de los pacientes, algo intrínseco al concepto de IC con FE preservada, que agrupa muchas IC con etiologías de lo más variopinto. También la titulación tan rápida de antagonistas del calcio, que dudo que muchos utilicen así en su consulta, podría tener que ver con los resultados. Y por supuesto, si los datos recogidos con los acelerómetros pueden compararse con estudios previos… que va a ser que no, por aquello de pocos estudios y distintas metodologías. Yo añadaría más limitaciones, como si los datos que sacamos de los acelerómetros tienen relevancia clínica, que parece por las escalas de los endpoint secundarios que va a ser que no. O comentaría por qué no se utilizó un seguimiento más largo, quizá a las 12 semanas la actividad física se vuelve a equiparar con placebo, una vez que se genera cierta tolerancia.

 Pero aunque todo parezcan pegas,nos debería hacer pensar si son tan beneficiosos los nitratos. Necesitamos más estudios, más amplios y de mayor duración; si esta asociación nitratos – menor actividad es física, ¿cuál es la causa? Y lo más importante, si tiene relevancia clínica, en términos de ingresos o mortalidad.

REFERENCIA: Redfield M, Anstrom KJ, Levine JA, et al. Isosorbide mononitrate in heart failure with preserved ejection fraction. DOI:10.1056/NEJMoa1510774.

Usemos más espironolactona en la HTA resistente 

Desde mis tiempos de residente en la consulta de HTA, se utilizaba la espironolactona como fármaco de tercer o cuarto escalón para el tratamiento de la HTA resistente. Siendo un diurético menos potente, el efecto sinérgico con otros diuréticos y la posibilidad de un hiperaldosteronismo encubierto de base, parecía justificar su uso, siempre fuera de los márgenes de la medicina basada en la evidencia. Por eso, me han resultado muy llamativos los resultados publicados en este estudio de Lancet del mes pasado que os comento a continuación.

  El trabajo describe cómo los tres primeros escalones de tratamiento de la hipertensión están bastante bien definidos, y queda por aclarar ese cuarto escalón, donde entra la espironolactona o plantearse otras medidas terapeúticas invasivas o diagnósticos alternativos. Este trabajo es un ensayo clínico, doble ciego frente a placebo, realizado en centros de salud ingleses, con pacientes de entre 18-79 años y HTA refractaria a pesar de tratamiento con tres fármacos durante los tres meses previos. Todos los pacientes rotaron por un cuarto fármaco durante otras 12 semanas que consistía bien en espironolactona (25-50 mg), bisoprolol (5-10 mg), doxazosina (4-8 mg) o placebo. Se administraba durante 6 semanas la dosis menor y luego se titulaba doble dosis durante otras seis semanas; posteriormente se pasaba al siguiente fármaco/placebo sin período de lavado. El endpoint primario fue la diferencia de cifras tensionales sistólicas respecto a placebo y a la media de cifras con los otros dos fármacos. Se consideró significativa una reducción de 3 mmHg en las cifras de sistólica.

Entre 2009 y 2014 reclutaron 436 pacientes, de los que finalmente acabaron realizando el protocolo de estudio 285. La reducción de TA sistólica con espironolactona en mmHg fue superior a placebo (-8.70) y a doxazosina 4.03 y bisoprolol (-4.48). Se consiguió el control tensional (135 mmHg de sistólica) en el 69% de los pacientes, controlándose en el 58% de los pacientes con espironolactona, superior también al resto de grupos. Incluso en aquellos pacientes que se controlaban cifras con bisoprolol o doxazosina, el tratamiento con espironolactona mostraba mejor control de cifras tensionales que con dichos fármacos. Además se observó un mayor efecto hipotensor a menores concentraciones de renina. Sólo en pacientes con cifras muy elevadas de renina, la espironolactona era ligeramente peor que bisoprolol. Todos los tratamientos fueron bien tolerados, y en el caso de la espironolactona solamente en 6 pacientes las cifras de potasio fueron superiores a 6 mEq/l.

Los autores comentan posteriormente que es el primer estudio de estas características randomizado que demuestra la utilidad de la espironolactona. Además recuerdan que otras técnicas más invasivas como la denervación renal, que tan de moda se está poniendo, estamos hablando de un medicamento barato, con amplia experiencia y perfil de efectos secundarios conocido. Comentan la fisiopatología del proceso, achacando a la retención de sodio el motivo de la HTA resistente y la utilidad de espironolactona en estos casos, y quizá la necesidad de aumentar los diuréticos antes de plantearnos una HTA resistente.

En mi opinión el estudio resulta muy interesante: utiliza un fármaco barato y conocido con muy buenos resultados y además se utiliza en condiciones muy cercanas a la práctica habitual. Sin embargo también presenta algunas lagunas o limitaciones. El diseño parece muy complejo, al mezclar cuatro tratamientos que titula en 3 meses y luego pasar a otro sin período de lavado. Es probable que haya un efecto residual del tratamiento anterior que pudiera alterar los resultados. Hubiera sido más sencillo comparar espironolactona con doxazosina o bisoprolol únicamente. Tampoco queda claro hasta qué punto se había descartado HTA secundaria en estos pacientes, y los autores hablan de la posibilidad de hiperaldosteronismo, más aún en vista de las cifras de renina de algunos casos. Sin embargo, teniendo en cuenta el coste, el perfil de efectos secundarios y los resultados de este estudio, parece lógico plantearse asociar espironolactona al menos como 4º escalón en estos pacientes, antes de plantearnos otras pruebas o estudio. ¿O antes les hacemos a todos los pacientes un despistaje de HTA secundaria?

REFERENCIA:  Willliams B, MacDonald TM, Webb DJ, et al. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet Septiembre de 2015. Publicado en http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(15)00257-3

Esteroides en neumonías: sí, pero solo en las graves. Meta-análisis del Annals of Internal Medicine

El mes pasado en la revista Annals of Internal Medicine se publicó está revisión sistemática basada en un meta-análisis sobre la utilidad de los esteroides en el tratamiento de la neumonía. Hace pocas semanas comenté en el blog de nuestro servicio un artículo español similar publicado en la revista JAMA que señalaba un efecto beneficioso en pacientes con neumonía con criterios de gravedad o cifras de PCR mayores de 200. El asunto sigue siendo controvertido y en el trabajo actual recuerdan que una revisión de la Cochran con estudios hasta 2010 no encontró beneficio y tampoco está recomendado su uso en las diferentes guías clínicas.

Esta revisión recoge los estudios randomizados doble ciego frente a placebo (o no tratamiento) publicados entre 2010 y Mayo de 2015, con diferentes outcomes: estancia hospitalaria, tiempo hasta la estabilidad clínica, necesidad de ventilación mecánica, ingreso en UCI o desarrollo de síndrome de distases respiratorio. Como es habitual en este tipo de trabajos de 3281 publicaciones acaban quedándose con 13 estudios (2005 pacientes), 9 de los cuáles no estaban incluidos en la anterior revisión Cochrane. La mayoría de estudios son europeos y salvo uno, no hubo financiación por la industria farmacéutica. No me meteré en cifras, y os las comentaré por encima.

Sin títuloLa mayoría de pacientes eran varones con edad en torno a los 60 años. En términos de mortalidad global se observó un beneficio aparente en el grupo de neumonía grave con corticoides (en torno a un 3%), aunque los mismos autores le restan relevancia hablando de un posible efecto de subgrupo; en la gráfica adjunta tenéis los datos. En el tema de ventilación mecánica invasiva solo incluyeron 5 estudios y aunque había significación estadística el grado de evidencia se etiquetó como bajo por el pequeño número de casos (46); en cuanto al distress e ingresos en UCI se observaron ventajas a favor de los corticoides. Esto se tradujo en una menor estancia media, en torno a 1 día. En cuanto a efectos secundarios nada inesperado, ya que estamos hablando de medicación de amplio uso y con la que llevamos muchos años trabajando, más casos de hiperglucemia, pero no hubo aumento significativo de hemorragias digestivas, complicaciones neuropsiquiátricas o rehospitalihzaciones (aunque el número de estudios en cada parámetro era menor de 5).

Las revisiones sistémicas son herramientas muy importantes a la hora de tomar decisiones en la práctica. El trabajo presentado parece mostrar un efecto beneficioso de los esteroides en pacientes con neumonía grave principalmente, quizá su efecto inmunomodulador, quizá su efecto antiinflamatorio, el caso es que en este subgrupo sí que parece haber beneficios. El trabajo español que os comenté anteriormente incidía en la misma línea y el editorial que le dedicaron en JAMA también. No todas las neumonías son iguales, no debemos tratarlas todas por igual, algunas se beneficiaran de un antibiótico o de otro, algunas se beneficiaran de esteroides, y debemos buscar estudios o revisiones sistémica que incluyan subgrupos de neumonías para valorar la eficacia de tratamientos antiinflamatorios o inmunomoduladores (sean esteroides, macrólidos, etc). Esta revisión cae en el mismo problema, de forma global los esteroides no parecen eficaces, pero en determinados subgrupos sí, y es ahí donde debemos centrarnos y evaluar definitivamente si son o no beneficiosos.

REFERENCIA:

Siemienuik RA, Meade MO, Alonso-Coello P, et al. Corticosteroid therapy for patients hospitalized with community-acquired pneumonia. Ann Intern Med did: 10.7326/M15-0715