En los últimos meses se han publicado diferentes estudios sobre seguridad cardiovascular de algunas de las nuevas o no tan nuevas moléculas para el manejo de la diabetes. En este blog nos hicimos eco hace unos meses del estudio TECOS y del EMPA-REG, que demostraban seguridad cardiovascular e incluso una marcada mejoría en los datos de mortalidad con el EMPA-REG. Dentro de la familia de los GLP-1 faltaba por presentarse el estudio con liraglutide que se publicó hace poco en el NEJM. El LEADER es un estudio doble ciego, multicéntrico (32 países) y randomizado, que incluyó pacientes con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular. Todos los pacientes debían tener una hemoglobina glicada (HbA1C) mayor del 7%. Se realizaron dos definiciones de riesgo cardiovascular para los criterios de inclusión:
- en la primera se incluyeron pacientes mayores de 50 años con al menos un antecedente de enfermedad cardiovascular deifnida como enfermedad coronaria, cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, insufiencia renal grado 3a o superiore o insuficiencia cardiaca en clase II o superior de la NYHA.
- una segunda definición incluyópacientes mayores de 60 años con al menos un factor de riesgo cardiovascular entendido como miroalbuminuria, HTA y cardiopatía asociada, o un índice brazo-tobillo inferior a 0.9.
Los criterios de exclusión fueron el uso previo de GLP-1, DPP-4 o insulina «rápida», historia de neoplasia multiple endocrina tipo 2 o carcinoma medular de tiroides, o antecedente de síndrome coronario agudo o cerebrovascular en los 14 días previos a la randomización. La randomización fue 1:1 a recibir liraglutide (1.8 mg diario) o placebo. Si no se conseguía llegar a valores objetivos de glicada se permitía utilizar otros antidiabéticos, excepto otros GLP-1 o DPP-4. El endpoint primario era un compuesto de mortalidad cardiovascular, IAM o ictus. Resaltar que el estudio fue diseñado como de no superioridad con un margen de 1.30 para el endpoint primario.
RESULTADOS:
El seguimiento medio fue de 3,8 años en cada grupo, sin encontrar diferencias en las características basales de los sujetos del estudio. La mayoría tenían antecedentes de enfermedad cardiovascular (72,4%), insuficiencia renal (24,7%) o ambas (15,8%) y eran diabéticos de larga evolución (12,8 años de duracion media de la diabetes con cifras medias de HbA1C del 8,7%). La mortalidad global fue menor en el grupo de liraglutide (8,2 vs 9,6%). Se observó interacción con las cifras de filtrado glomerular, a mejor filtrado menor mortalidad y a la inversa.
Como era de esperar el grupo de liraglutide demostró una pérdida de 2,3 kg de peso frente a placebo y de también de TA sistólica (1,2 mmHg), diastólica (0,6 mmHg) y de la frecuencia cardiaca (en este caso 3 lpm mayor en el grupo de liraglutide). La incidencia de eventos microvasculares (renal/retiniano) fue también un 16% menor en el grupo de liraglutide, principalmente a expensas de retiniana. En cuanto a seguridad se evaluo la incidencia de neoplasias benignas y malignas, no encontrando diferencias significativas. Tampoco se encontraron más casos de pancreatitis, aunque sí de colecistitis en el grupo de liraglutide (145 vs 90 pacientes).
DISCUSIÓN:
Los autores señalan que el NNT para prevenir un evento (del compuesto) en los siguientes 3 años es de 66 y de 98 para mortalidad global. Comparan sus resultados con los del estudio EMPA-REG con empaglifozina que fue el que demostró unos resultados increíbles (aunque después han empezado a aparecer diversas críticas al estudio) que ya comentamos hace unos meses. Y es que resultado muy llamativo que mientras un clásico como la metformina (1ª línea de tratamiento en todas las guías clínicas) y otros muchos antidiabéticos no han demostrado disminuir las complicaciones macrovasculares, dos moléculas relativamente jóvenes (liraglutide y empaglifozina) muestran unos resultados espectaculares, sobre todo la segunda, y sin una explicación clara de por qué se producen estos datos. Recordemos que ambos son estudios de no inferioridad, que demostraron una superioridad aplastante, aunque se necesiten más estudios para demostrar reproducibilidad de los resultados y también a más largo plazo. Además los beneficios aparecen de forma muy diferenciada a los del EMPA-REG, que fueron muy llamativos desde el inicio, siendo en este estudio más lentos y sostenidos, llegando a sugerir que posiblemente estén relacionados con modificación en la progresión de la enfermedad ateroesclerótica. Y como era de esperar, reparten estopa a lixisenatide con su estudio ELIXA que solo demostró no inferioridad, y también al TECOS…
Tenemos en el último año estudios con resultados sorprendentes, diseños de no inferioridad que demuestran una superioridad inesperada, y no sabemos cuál es el mecanismo por el que se producen estos resultados. Por favor, que no empiecen con los efectos pleiotrópicos como con las estatinas, porque a este paso con tanto pleiotropismo vamos a acabar haciendo como en la homeopatía y perdonen ustedes la ironía.
BIBLIOGRAFÍA: Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. New Engl J Med
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