Los nuevos anticoagulantes han suscitado controversia desde su salida al mercado. Aportan mayor comodidad para el paciente, en principio mantienen la anticoagulación de forma más estable y algunos parecen demostrar menor riesgo de hemorragias graves. Sin embargo, se mantienen dudas en cuanto a seguridad a largo plazo, no disponemos de una prueba rápida y accesible para comprobar el efecto anticoagulante y además no disponen de un antídoto específico, lo que unido a su mayor coste ha motivado que por ejemplo en nuestro país, fuera necesario el visado de inspección para su utilización.
En la actualidad disponemos de un inhibidor de la trombina (dabigatrán) y dos inhibidores del factor X (apixabán y rivaroxabán) comercializados en España, aunque se espera la llegada de algunos más a corto plazo, así como un progresivo aumento del número de indicaciones. Las farmacéuticas se han lanzado a la búsqueda de antídotos específicos para sus moléculas. Boehringer, que comercializa dabigatrán ha desarrollado un anticuerpo monoclonal, idarucizumab, que funciona como antídoto.
La semana pasada se ha publicado en Lancet un trabajo sobre seguridad y eficacia de idarucizumab. Se trata de un ensayo doble ciego frente a placebo en fase 1 en varones sanos a los que se administraban 110 mg/12 horas de dabigatrán durante 3 días y en el día 4, a los 115 minutos (que es cuando se presupone la concentración máxima de dabigatrán) se les administraban diferentes dosis de idarucizumab, de 1 gr, 2 gr, 4 gr y un último grupo de 5 gr con una segunda dosis de 2,5 gr antes de 5 minutos. Se evaluaban por un lado los posibles efectos adversos de cada dosis y por otro lado la eficacia en reversión del efecto anticoagulante midiendo diferentes parámetros (tiempo de trombina, tiempo parcial de tromboplastina, ecarina, etc).
En total incluyeron 47 pacientes (12 con placebo y el resto con diferentes dosis). Solo se observó un caso de epistaxis (en el grupo de 5 gr) y otro de eritema y sofocos (en el grupo de 1 gr), con muy buena tolerancia en el resto. Siendo un ensayo en fase 1 y como me centraré en el artículo del NEJM no comentaré los resultados, salvo que el efecto antídoto era (en términos analíticos) prácticamente inmediato y mayor a más dosis del producto; sin embargo, con dosis de 1 gr el efecto no era sostenido y el paciente volvía a estar horas después anticoagulado. El anticuerpo tiene una especial afinidad por el dabigatrán (350 veces superior a la de éste por la trombina) con lo que una vez que se unen forman un complejo inactivo e indisoluble hasta su eliminación renal. Después de administrar el idarucizumab se observa un aumento de los niveles de dabigatrán en relación con la redistribución del fármaco al espacio intravascular, pero es rápidamente neutralizado por el anticuerpo circulante libre con lo que no se observa efecto anticoagulante.
Prácticamente en paralelo, en el NEJM se publicó otro trabajo en pacientes más cercanos a la práctica clínica. Se trata de un ensayo multicéntrico realizado en 38 países también patrocinado por Boehringer. Se reclutó un grupo de pacientes con hemorragia grave o incontrolable, en los que su médico consideraba necesario un antídoto (grupo A) y un segundo grupo de pacientes que necesitaban cirugía o algún otro procedimiento invasivo que no podía demorarse más de 8 horas y precisase hemostasis normal (grupo B). Los pacientes recibieron dos dosis de 2.5 gr de idarucizumab en un intervalo inferior a 15 minutos. Obtuvieron muestras seriadas de múltiples parámetros de coagulación y calcularon el porcentaje de reversión del fármaco. El endpoint primario fue el porcentaje de reversión máximo conseguido en las primeras 4 horas tras la infusión.
Se incluyeron 90 pacientes (51 en el grupo A y 39 en el B). La edad media fue de 76 años con un aclaramiento medio de creatinina de 56 ml/min. El grupo A estaba formado sobre todo por pacientes con hemorragia cerebral, digestiva o traumatismo grave. Los autores señalan que antes de administrar el fármaco 22 pacientes tenían un tiempo de trombina diluida normal y de ellos 9 tenían un tiempo de ecarina también normal, por lo que aunque se administró el fármaco no se analizaron con el resto de pacientes. En ambos grupos se consiguió una reversión del 100%, que se mantenía a las 12 y 24 horas en la mayoría de pacientes, con una normalización en la analítica de la mayoría de pacientes (88-98%); la figura adjunta da idea de la eficacia. También midieron las concentraciones de dabigatrán tras la infusión, con similares resultados. Tras el primer vial todos los pacientes menos uno, tenían niveles de 20 ng/ml o menos, con lo que se asume que el dabigatrán no tiene efecto anticoagulante. Al igual que en el anterior trabajo se elevaron los niveles séricos de dabigatrán por redistribución en las 12-24 horas posteriores pero sin efectos sobre los parámetros analíticos. Dieciocho pacientes fallecieron (9 en cada grupo), aunque recordemos que se trata de enfermos graves y/o inestables en muchos casos. En cuanto a eventos trombóticos se observaron 4 casos de ETEV y un síndrome coronario agudo durante el mes posterior de seguimiento.
El editorial del Lancet sobre el trabajo no parece muy optimista, comenta los resultados pero se muestra cauto al tratarse de un ensayo en fase 1, quedando a la espera de los resultados de ensayos en fase 3 (que son los que publica el NEJM). Sin embargo, deja caer cuestiones a tener en cuenta, como ¿qué consecuencias puede tener parar tan inmediatamente la anticoagulación? ¿aumentará el riesgo de trombosis?
El editorial del NEJM hace hincapié en el punto débil de su ensayo, que es la ausencia de un grupo control, lo que impide valorar hasta qué punto la administración de idarucizumab pudo haber modificado la evolución clínica de los pacientes. También destaca el elevado número de pacientes con tiempo de trombina normal (cercano al 25%), que en principio no se beneficiarían de este fármaco. El editorial señala la necesidad de buscar una técnica rápida para medir la actividad de los NACOS y poder seleccionar aquellos pacientes que puedan beneficiarse de un producto que seguramente va a ser muy caro.
Seguramente en los próximos meses veremos otras publicaciones sobre antídotos que se encuentran en desarrollo para inhibidores del factor Xa. Dabigatrán se ha vuelto a adelantar, fue el primer NACO en comercializarse con éxito (después del fallido ximelagatrán) y ahora podría ser el primero en comercializar su antídoto, aunque ya se sabe que en esta carrera ser el primero no es garantía de éxito. Idarucizumab funciona y parece seguro, aunque necesitamos ensayos con más pacientes, y siempre quedarán las dudas sobre seguridad a medio/largo plazo. Los editoriales de ambas revistas se muestran cautos, y no es para menos, porque se plantean dudas en cuanto a efectos trombóticos a corto plazo, y parece generarse la necesidad de una técnica para monitorizar el efecto anticoagulante del fármaco y seleccionar los pacientes que pueden o no beneficiarse de un tratamiento caro como se presupone será idarucizumab.
BIBLIOGRAFÍA:
- Glund S, Stangier J, Schmohl M, et al. Safety, tolerability and efficacy of idarucizumab for the reversal of the anticoagulant effect of dabigatran in healthy male volunteers: a randomised, placebo-controlled, double-blind phase 1 trial. Lancet 2015; 386; 680-90
- Treschan TA. Antidotes for anticoagulants: a long way to go. Lancet 2015; 386: 634-6
- Pollack CV, Reilly PA, Eilkelboom J, et al. Idarucizumab for dabigatran reversal. N Engl J Med 2015; 373: 511-20
- Bauer KA, Targeted anti-anticoagulants. N Engl J Med 2015; 373: 569-71
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Un comentario sobre “La carrera por un antídoto para los nuevos anticoagulantes: idarucizumab, datos prometedores”