Los DPP-4 llevan varios años comercializándose, pero dos estudios recientes han abierto las dudas sobre su seguridad. Aunque no encontraron diferencias en cuanto a eventos cardiovasculares, se identificó un aumento del riesgo de hasta un 25% de ingreso por insuficiencia cardiaca. TECOS es un estudio que cuenta con la colaboración de MSD, para valorar la seguridad cardiovascular a largo plazo de sitagliptina.
Se trata de un ensayo clínico randomizado, doble ciego frente a placebo, multinacional (38 países), que incluyó pacientes mayores de 50 años, con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular previa, con cifras de HbA1C de entre 6,5-8% y tratamiento previo con antidiabéticos orales y/o insulina. Se excluyeron los pacientes en tratamiento previo con un DPP-4, GLP-1, tiazolidindionas excepto pioglitazona, insuficiencia renal (aclaramiento < 30 ml/min) o hipoglucemias severas de repetición. Los pacientes fueron randomizados 1:1 a recibir sitagliptina 100 mg/d vs placebo, junto con el resto de tratamiento para su diabetes, que quedaba a criterio del clínico. En ambos grupos se animó a conseguir disminuir las cifras de HbA1C, evitando la inercia terapeútica, para neutralizar el mejor control glucémico de los pacientes que no recibían placebo. El endpoint primario era un compuesto de mortalidad cardiovascular, IAM o ictus no letal y hospitalización por angina inestable.
En total se incluyeron 14671 pacientes reclutados entre Diciembre de 2008 y Julio de 2012. El estudio se cerró en Marzo de 2015 al llegar al mínimo de 1300 eventos cardiovasculares prefijado para demostrar el objetivo de no inferioridad respecto a placebo. El seguimiento medio fue de 3 años. Como es habitual en este tipo de estudios con amplios volúmenes de pacientes, las características basales de los pacientes en ambos grupos fueron similares. Se trataba de pacientes diabéticos de larga evolución (11,6 años de media). A los 4 meses de inclusión en el estudio, las cifras de HbA1C fueron mejores en el grupo de sitagliptina (0.4 puntos menos), algo que era de esperar, pero las diferencias fueron recortándose con el paso del tiempo, al asociarse más fármacos en el grupo placebo para mejorar las cifras de HbA1C.
En cuanto al endpoint primario no se observaron diferencias significativas (11,4 vs 11,6%), ni tampoco en un endpoint secundario como la hospitalización por insuficiencia cardiaca (3,1% en ambos grupos). Tampoco hubo diferencias significativas en cuanto a mortalidad global (7,5 vs 7,4%). Se analizaron otras variables de seguridad, como la incidencia de pancreatitis o de neoplasia pancreática, sin observar diferencias significativas en los dos grupos.
En su discusión los autores se muestran contentos. No es para menos, los datos del TECOS indican que sitagliptina es un fármaco seguro… a 3 años vista. ¿Consideráis que 3 años son seguridad a largo plazo? Yo posiblemente habría esperado 3 años más. Seguramente tendremos más datos a largo plazo de esta misma cohorte en el futuro, esperemos que sin sorpresas desagradables.
TECOS se diseñó antes de los estudios realizados con saxagliptina y alogliptina, por lo que la variable hospitalización por insuficiencia cardiaca no era endpoint primario. Los autores comentan las diferencias de su estudio con respecto a los anteriores y en este punto, para estar hablando del NEJM, las explicaciones a mí me resultan llamativas: diferencias en los pacientes, en la definición y seguimiento del evento insuficiencia cardiaca, diferencias intrínsecas a la sitagliptina o el azar. Ya sabía yo que había que el efecto de clase tenía que acabar saliendo…
Conclusión: Sitagliptina es un fármaco seguro durante los 3 primeros años de administración… al igual que otros DPP-4. Seguro que la competencia estará planificando estudios similares para demostrar que no aumenta el riesgo de insuficiencia cardiaca con su molécula, y los que no, hablarán del efecto de clase para sumarse al carro.
REFERENCIA: Green JB, et al. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. New Engl J Med 2015; 373: 232-42.
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