Pioglitazona, a vueltas con riesgo de neoplasia vesical… Y ahora también prostática

La pioglitazona es la única superviviente de las tiazolidindionas comercialidas en nuestro país, tras la retirada de troglitazona por hepatotoxicidad y las restricciones de rosiglitazona por aumento del riesgo cardiovascular. Sin embargo, en 2011 saltaron las alertas por riesgo de neoplasia vesical. La EMA “salvó” al medicamento, siempre que no se usase en pacientes con antecedentes de neoplasia vesical o con hematuria de causa no filiada, quedando a la espera de un estudio paneuropeo. Al otro lado del charco la FDA recomendó también un estudio de seguimiento a 10 años; los datos a 5 años no encontraron en principio aumento del riesgo, y se han publicado los datos definitivos tras 10 años de seguimiento en la revista JAMA.Estudio observacional prospectivo, utilizando el registro KPNC, por el que se identificaron a los pacientes con nuevo diagnóstico de diabetes tipo, mayores de 40 años. SeIMG_1567 excluyeron los pacientes con diagnóstico previo de neoplasia vesical o en los 6 primeros meses de seguimiento, y de igual modo a los pacientes con diagnóstico de cualquier neoplasia previa. Se realiza también un estudio anidado de casos-controles pareando 1:1 por cada caso de neoplasia vesical con un control de edad similar y tiempo de evolución de diabetes. Además se realizó un estudio de cohorte separado analizando el riesgo de 10 neoplasias adicionales.

La incidencia cruda de cáncer vesical en pacientes tratados con pioglitazona fue de 89.8 vs 75.9 por 100000 personas-año en el grupo control; no hubo diferencias significativas con HR 1.05 (0.89-1.26). En el análisis de casos y controles con los 700 casos incidentes tampoco encontraron diferencias significativas relacionadas con el uso de pioglitazona, ni tampoco en función de la duración o dosis acumulativa; no obstante el OR fue 1.14 (0.79-1.65). Analizando el resto de neoplasias se observó un aumento ligero del riesgo de cáncer de próstata (13%) y páncreas (41%), estadísticamente significativo, en el grupo de pioglitazona. En el caso del páncreas lo relacionan con la causalidad inversa y eso parece aceptable…

En su discusión los autores reflejan su sorpresa por la discordancia de los datos con respecto al análisis previo de la misma cohorte a 2 y 5 años. Dejan caer la posibilidad de algún factor de confusión “cíclico” que no identifican, y tampoco descartan que dado el intervalo de confianza el exceso de riesgo podría entrar en la orquilla de dicho intervalo. De igual forma discuten sobre el inesperado aumento de riesgo de cáncer de próstata y páncreas, señalando nuevamente a la casualidad o a factores no identificados.

Seguramente habréis leído varios post o similares más tranquilizadores, sobre el riesgo de cáncer de vejiga con pioglitazona. Yo creo que he leído un trabajo diferente y para nada este estudio debería ser tranquilizador. Los datos de la cohorte a 5 años mostraban un aumento de riesgo que aquí se ha “atenuado estadísticamente”… pero parece que la posibilidad de aumento de riesgo no la excluyen ni los mismos autores del trabajo. Y para seguir intranquilizando al personal ahora parece que hay un aumento de cáncer de próstata que no se conocía. Tendremos que seguir con más estudios para analizar estos datos. Conclusion: no debería levantarse la “vigilancia” todavía a pioglitazona.

Alopurinol un fármaco no tan inocuo

  
El alopurinol es un fármaco muy utilizado en el tratamiento de la gota, por lo general bien tolerado, aunque también se relaciona con reacciones de hipersensibilidad graves, como el síndrome de Stevens-Johnson o la necrolisis epidérmica tóxica. Cada vez es más frecuente encontrar médicos que pautan alopurinol en pacientes con hiperuricemia asintomática, siendo esta indicación cuando menos discutible, aduciendo que los níveles elevados de ácido úrico podrían contribuir al aumento del riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo.Yang y cols publican en el JAMA of Internal Medicine un trabajo retrospectivo utilizando diferentes bases de datos de Taiwan con todos los pacientes incluidos entre 2005 y 2011 que recibían tratamiento con alopurinol. En total se revisaron más de 23 millones de pacientes, casi el 99% de la población del país, cruzando diversas bases de datos sobre ingresos, tratamientos y cuidados médicos. Definieron reacciones de hipersensibilidad cuando se produjeron en los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento y mortalidad relacionada con el fármaco, cuando se producía el fallecimiento en los 2 meses posteriores a la reacción de hipersensibilidad.

La incidencia media anual de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol fue de 4,68/1000 nuevos tratamientos. Sin embargo las reacciones aumentaron a lo largo del estudio, desde un 3,71 inicial hasta 6,12/1000 nuevos tratamientos en 2011. La incidencia media anual de ingresos por estas reacciones fue de 2,02/1000 nuevos tratamientos, y también siguió una curva ascendente. La mortalidad secundaria fue de 0,39/1000 nuevos tratamientos.

En el análisis multivariante los factores de riesgo que se relacionaron con reacciones de hipersensibilidad fueron el sexo femenino, la edad mayor de 60 años, el tratamiento con dosis mayores de 100 mg/d, la comorbilidad vascular o renal y el uso en pacientes con hiperuricemia asintomática. En los pacientes con comorbilidad vascular o renal que presentaban hiperuricemia asintomática se observó un mayor riesgo de mortalidad (OR 3.57 p<0.001)

Los autores comentan una particularidad de la población asiática de este estudio, y es que en esta población el HLAB58:01 juega un papel muy importante en el desarrollo de reacciones de hipersensibilidad al alopurinol, y en esos casos plantear tratamiento con febuxostat. De hecho en esta población las guías recomiendan la realización de este HLA antes del tratamiento o la medición del oxipurinol urinario, a fin de detectar a los pacientes de alto riesgo. Esta es quizá una de las debilidades de este estudio, la dificultad de trasladar los resultados a otras poblaciones. No obstante, este estudio nos recuerda que el alopurinol no es un fármaco inocuo y puede producir reacciones de hipersensibilidad graves, por lo que se debe prescribir de forma juiciosa en aquellos pacientes en los que está indicado… y nunca está de más insistir, a día de hoy, NO está indicado en el tratamiento de la hiperuricemia asintomática.

Blogs interesantes para pacientes y médicos

1En CADIME (Centro Andaluz de Documentación e Información de Medicamentos) se hacen eco de la publicación del Ministerio con la lista de nombres de medicamentos que se prestan a confusión; en el listado podéis consultar con qué otro nombre puede prestar a confusión y es recomendable echarle un vistazo para evitar errores con la medicación de nuestros pacientes.

Del blog de la Dra. Pilar Manchón extraemos esta entrada sobre qué significa el BI-RADS, siglas que vemos frecuentemente en los informes de mamografía; se trata de un interesante blog de consulta para pacientes con cáncer de mama escrito por una radióloga. Sigue leyendo “Blogs interesantes para pacientes y médicos”

Los problemas de la memoria del agua

agua1En el blog de nuestro servicio se ha publicado recientemente la entrada La memoria del agua, presentada por el Dr. Ordoñez. No estando presente en la sesión de maitines, quizá algunos de mis comentarios puedan haberse realizado en persona por otros compañeros asistentes, pero lo relevante del tema, así como la polémica que a buen seguro pueda generar entre nuestros seguidores me ha llevado a realizar esta entrada, en la que yo también a título personal muestro mi escepticismo sobre el tema. Por este motivo, al ser una opinión personal he preferido trasladar la entrada a mi blog.

La teoría de la memoria del agua es la base “científica” de la homeopatía. Una breve lectura a la wikipedia en este enlace nos pondrá al día sobre esta hipótesis del inmunólogo Benveniste y de cómo la revista Nature finalmente acabó publicándola y de diferentes controversias posteriores. El principal problema de esta teoría es la ausencia de reproducibilidad de los resultados en ensayos doble ciego, uno de los pilares del método científico. Nature intentó reproducir los resultados y hubo algunos “problemillas” al respecto, para más información os remito al enlace previo… aunque no es que la wikipedia sea mi fuente favorita. No hubo acusaciones de fraude, pero parece que había serias lagunas.

En la sesión de maitines se presenta un documental emitido por la televisión francesa en Julio de 2014. El virólogo Luc Montagnier hace unos años se apuntó al carro de la homeopatía, y como bien apuntan en el blog La Ciencia de la Mula Francis, hace un flaco favor a la ciencia, dado que sus afirmaciones viniendo de un premio Nobel, tienen más difusión e impacto. Digo yo, y perdonen ustedes la barbaridad que voy a soltar, si Luc Montagnier utiliza la homeopatía, podría desarrollar una cura para el VIH utilizando técnicas homeopáticas, ¿no? Evidentemente hoy en día, cualquiera que aplique esta barbaridad en serio, podría tener incluso problemas legales. Siempre habrá quién saque provechosos ingresos al agua con memoría, como nos comentaban en el blog conexión casual.

Puede que haya una memoria del agua, pero los investigadores que la estudien, deben realizar estudios randomizados, doble ciego y REPRODUCIBLES. Un documental de la televisión francesa, aunque de la mano de un premio Nobel y de otros muchos investigadores (con un prestigio científico mucho mayor del que firma este artículo) no es el lugar para demostrar esta hipótesis; para ello disponemos de revista científicas con un factor de impacto contrastado, con revisión por pares, que no siendo un sistema perfecto, es el menos malo de todos los posibles.

TECOS: Seguridad cardiovascular de la sitagliptina

Los DPP-4 llevan varios años comercializándose, pero dos estudios recientes han abierto las dudas sobre su seguridad. Aunque no encontraron diferencias en cuanto a eventos cardiovasculares, se identificó un aumento del riesgo de hasta un 25% de ingreso por insuficiencia cardiaca. TECOS es un estudio que cuenta con la colaboración de MSD, para valorar la seguridad cardiovascular a largo plazo de sitagliptina.

Se trata de un ensayo clínico randomizado, doble ciego frente a placebo, multinacional (38 países), que incluyó pacientes mayores de 50 años, con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular previa, con cifras de HbA1C de entre 6,5-8% y tratamiento previo con antidiabéticos orales y/o insulina. Se excluyeron los pacientes en tratamiento previo con un DPP-4, GLP-1, tiazolidindionas excepto pioglitazona, insuficiencia renal (aclaramiento < 30 ml/min) o hipoglucemias severas de repetición. Los pacientes fueron randomizados 1:1 a recibir sitagliptina 100 mg/d vs placebo, junto con el resto de tratamiento para su diabetes, que quedaba a criterio del clínico. En ambos grupos se animó a conseguir disminuir las cifras de HbA1C, evitando la inercia terapeútica, para neutralizar el mejor control glucémico de los pacientes que no recibían placebo. El endpoint primario era un compuesto de mortalidad cardiovascular, IAM o ictus no letal y hospitalización por angina inestable. Sigue leyendo “TECOS: Seguridad cardiovascular de la sitagliptina”

Esfera 2.0: Apps para Alzheimer, ambliopia, interesados en ecografia…

 Todos los meses habrá una sección “esfera 2.0” donde se mostrarán algunas de las app o movimientos más interesantes de la e-salud 2.0. Empezamos con un breve repaso de las dos últimas semanas en el tema.Como muchos sabréis, cada vez los internistas y otros especialistas necesitamos saber interpretar pruebas de imagen como la ecografia, y de hecho tenemos grupos de trabajo en esa materia para aprender a realizarlas. Para los interesados, Sintef ha desarrollado una aplicación que al estilo de un videojuego ayuda a localizar las diferentes estructuras y patologías por ecografia, aunque la aplicación está en desarrollo y no cuenta con muchas imágenes.
No es el campo de un internista, pero si tenéis niños con ambliopÍa o problemas similares, os estarán muy agradecidos, por ponerles a Jugar a clásicos como el Tetris y Pacman que favorecen la corrección de estas patologías. 

Nuestros pacientes son olvidadizos, la adherencia terapéutica es difícil de conseguir, y a medida que aumenta el número de fármacos, más aún. Todos los meses se desarrollan aplicaciones de recordatorio para los diferentes dispositivos móviles. Una de las más completas y recientes es Pillpack, con la que será más difícil justificar olvidos en la medicación.

Las enfermedades neuurodegenerativas están en el punto de mira de la esalud y por eso hay muchas aplicaciones en desarrollo sobre el tema. Stimulus es una aplicación desarrollada en nuestro país con la ayuda del proyecto Minerva cuyo objetivo es intentar reducir la progresión de estas enfermedades, mediante diferentes actividades de entrenamiento. Por ultimo, y en el mismo área una aplicación desarrollada en la Universidad de Valladolid, el sistema Alzhe_Alert, con un cuestionario basado en estudios científicos predictivos para personas europeas que estima el riesgo de desarrollar Alzheimer aunque evidentemente no sustituye al medico.

Estudio PADIS-PE: Extender la anticoagulación 18 meses más en pacientes con TEP idiopático no compensa

JAMALa duración óptima de la anticoagulación en pacientes con TEP idiopático no está clara. Al suspender la anticoagulación a los 3-6 meses del episodio el riesgo de un nuevo evento aumenta, y hay estudios que prolongan la anticoagulación 3 o 6 meses más, pero no evalúan si después el riesgo vuelve a aumentar tras suspender la anticoagulación.

En JAMA, un grupo francés ha publicado el ensayo PADIS-PE, un estudio randomizado, doble ciego, frente a placebo, con 371 pacientes diagnosticados de TEP idiopático y tratados con warfarina durante 6 meses, en los que se compara continuar 18 meses más con warfarina o placebo. Para permitir el estudio ciego, los pacientes con placebo se realizaban los controles de INR y los resultados se enviaban a un centro de referencia, que devolvía la dosificación del fármaco. El endpoint primario fue un compuesto de enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) y hemorragia grave durante el seguimiento. Después de los 18 meses de tratamiento, todos los pacientes fueron seguidos durante 2 años para evaluar recurrencias de ETEV posteriores.

RESULTADOS: Los autores remarcan que solo 4 pacientes salieron del estudio por pérdida de seguimiento. La anticoagulación en estos pacientes era más efectiva que en la vida real, con un 70% de pacientes en rango. En los primeros 18 meses del estudio los resultados fueron favorables a warfarina, con un descenso de recurrencias de ETEV (3.3% vs 13.5% con un HR de 0.22 y p=.001), sin que se produjera un aumento significativo de hemorragias graves.

TEP graficaDespués de interrumpir la anticoagulación se produjo un repunte de ETEV en los pacientes con warfarina con 25 casos, cuatro de ellos letales, frente a 14 casos en el grupo de placebo. Si sumamos los dos periodos no hay diferencias significativas en cuanto a recurrencias de ETEV (20.8% vs 24%). Una imagen vale mas que mil palabras y en la imagen adjunta podéis ver como las curvas tienden a unirse tras la suspensión de la anticoagulación. Sigue leyendo “Estudio PADIS-PE: Extender la anticoagulación 18 meses más en pacientes con TEP idiopático no compensa”